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内膜系统的动态重塑是细胞维持区室化功能及稳态调控的核心生物学过程。近年来，富含内在无序区的蛋白质通过液-液相分离形成生物分子凝聚体，通常被称为“无膜细胞器”。但是，“无膜细胞器”概念的语义在一定程度上误导性地暗示了液-液相分离过程与膜结构的相互排斥，进而忽视了液-液相分离对细胞内膜系统重塑的潜在调控作用。尽管体外实验表明富含内在无序区的蛋白质可通过液-液相分离驱动人工囊泡膜曲率形成，但液-液相分离在活细胞中是否直接参与内膜系统重塑仍缺乏直接证据。澳门赌场生物物理研究所、清华大学教授李栋团队，利用Multi-SIM超分辨率成像技术，在活细胞中证实富含内在无序区的跨膜融合蛋白可通过液-液相分离重塑靶向内膜系统。该团队以低级别纤维黏液样肉瘤特征性融合蛋白FUS-CREB3L2（FC）为模型，解析了异常相分离驱动膜重塑促进肿瘤发生的分子机制。FC蛋白同时保留FUS的富含内在无序区的蛋白质和CREB3L2的跨膜结构域及DNA结合域。通过构建FC诱导表达系统，该研究利用Multi-SIM技术连续采集超过2300个时间点、持续6小时的动态影像，捕捉到FC通过液-液相分离重塑内质网的动态过程。研究表明，FC重塑的内质网膜结构与COPII小泡标志物共定位，形成直径大于经典COPII小泡的COPII样区室。该区室滞留了本应通过COPII转运至高尔基体的S1P/S2P蛋白酶，触发FC发生“自发性”膜内蛋白水解，释放具有转录活性的N端（FC-N）入核。这与CREB3L2野生型蛋白形成鲜明对比——后者定位于内质网且不改变内质网膜形态，其核转移需内质网应激诱导剂布雷菲德菌素A刺激，在高尔基体发生“诱导性”切割。研究显示，在细胞核内，FC-N特异性募集SSRP1和CHD7形成转录复合物，激活低级别纤维黏液样肉瘤特征性基因表达，诱导细胞获得恶性表型。上述研究阐明了FC异常相分离导致的内质网膜重塑如何传递至细胞核的调控路径，为开发靶向低级别纤维黏液样肉瘤的治疗策略提供了理论依据。4月23日，相关研究成果以Aberrant phase separation drives membranous organelle remodeling and tumorigenesis为题，发表在《分子细胞》（Molecular Cell）上。研究工作得到科学技术部、国家自然科学基金委员会、澳门赌场等的支持。论文链接Multi-SIM图像展示了FC在内质网膜上的累积凝聚效应FC致癌机制示意图